L'amyloïde neurotoxique

PRÉAMBULE :

Cette analyse ne provient pas, nous l’espérons, d’un donneur de leçons qui aurait toujours raison, ou qui espère faire passer, parmi les milliers de possibilités, sa théorie avant tout.

D’ailleurs, via ce site web, ceux qui contestent notre analyse, ou qui lui trouvent des lacunes, peuvent s’exprimer au bas de la page.  (Merci de vous nommer dans ce cas).

Mais après 30 ans d’essais thérapeutiques infructueux de la théorie de l'Aß neurotoxique, nous devons tous être humbles.

La théorie de l’amyloïde neurotoxique causal dans la maladie d’Alzheimer est une histoire scientifique passionnante, qui a dominé les esprits et les capitaux d’une manière écrasante. On peut le comprendre car tous les signes allaient dans le même sens. Mais cette théorie se termine mal, car elle a été vérifiée et n'a donné aucun résultat satisfaisant.  Il est temps d’atterrir.

Remarquable, cette théorie est toujours d’actualité, et elle est même encore proposée actuellement, via un nouvel anticorps monoclonal contre l’Aß neurotoxique, un de plus, à des patients au coût exorbitant de 20.000 euros par an de traitement. Selon les résultats des essais thérapeutiques de ce produit, les résultats seraient encourageants. 

L'Agence Européenne du Médicament, à juste titre, refuse de valider la piste du "Lecanebab".

Nous en sommes à 13 ou 14 essais thérapeutiques de phase 3 basés sur ces anticorps monoclonaux antiAß, et il faut bien le dire 13 ou 14 échecs. Quand les chercheurs admettront-ils qu'ils se sont trompés ? Peuvent-ils dans leur système hiérarchique changer de stratégie et se focaliser sur la perte de fonction de APP?

Einstein l'a dit :  Insanity is doing the same thing over and over again and expecting different results.

Mais tout va bien et notre sentiment est que les molécules capables de guérir sont déjà engagées en phase 1 et 2.

LES FAITS

Nous reprenons ici rapidement ce que nous décrivons dans la description de nos travaux menant à un candidat-médicament.

L’alignement des planètes, et le passage aux feux verts successifs, se sont déroulés progressivement et brillamment. La science a avancé efficacement, tel un rouleau compresseur, inarrêtable ou ouvrant un espoir considérable.

En effet :

1. Aloïs avait montré la présence de plaques caractéristiques dans le tissu cérébral Alzheimer.
2. Glenner a identifié les composés des plaques, le peptide Aß amyloïde
3. Beyreuther et al ont montré que ce peptide était le fragment protéolytique d’une protéine précurseur, nommée APP (amyloid protein precurseur)
4. Le gène APP a été identifié sur le chromosome 21
5. Hardy et al en 1991 ont montré que des mutations sur ce gène expliquaient certaines formes familiales de maladie d’Alzheimer (formes précoces autosomiques dominantes). Ces mutations se trouvent au niveau de la séquence Aß. On touche la cible !
6. D’autres gènes sont impliqués dans d’autres formes familiales, Préséninilin 1 sur le chromosome 14 et Présénilin 2 sur le chromosome 1. Les mutations pathologiques sur ces gènes agissent sur la gamma secrétase, enzyme qui coupe la protéine APP. La boucle est presque bouclée.
7. Les souris transgéniques avec le gène APP humain muté font des plaques amyloïdes cérébrales. Ces résultats semblent démontrer que l’on a un modèle animal parfait.

A ce stade il est évident que la protéine APP est centrale dans la genèse de la maladie d’Alzheimer.

Personne ne conteste cela, nous semble-t-il.

Selon la théorie de l’Aß toxique, il était donc logique de trouver le moyen de faire disparaître ces dépôts amyloïdes indésirables pour espérer guérir la maladie d’Alzheimer.

1. Sur ces souris transgéniques, puis chez l’humain, il a été possible de faire disparaître ces plaques Aß.
2. L’injection d’anticorps monoclonaux anti Aß dans la circulation générale permet d’éliminer, en grande partie, ces plaques amyloïdes.
3. Des essais thérapeutiques ont décrit des résultats encourageants, mais ils ont tous été stoppés. Le rapport bénéfice/ effets secondaires n’était pas favorable.
4. Pour autant, cette stratégie est toujours poursuivie, en quête du monoclonal miraculeux.

A ce stade, on est en droit de se poser des questions sur la validité de cette approche.

1. Par exemple ces dépôts amyloïdes sont-ils une cause ou une conséquence ?  Ils pourraient être des marqueurs d’un dysfonctionnement métabolique de APP causal.
2. Fait le plus troublant, basique, mais cruel pour cette théorie, est qu’il n’y a pas de véritable correspondance entre la distribution de l’amyloïde et les neurones en dégénérescence. Il n’y a pas de juxtaposition temporale et spatiale stricte entre ces dépôts amyloïde et la dégénérescence neuronale. Certes ils sont systématiquement présents dans la maladie d’Alzheimer. Leur rôle de marqueur est incontestable, à la nuance près qu’ils peuvent précéder la maladie d’Alzheimer. Là encore sont-ils des marqueurs d’une personne à risque car cela démontrait que le métabolisme de APP est déréglé.  Et que l’invasion cérébrale va démarrer, via le chemin neuronal que nous avons décrit.
3. L'observation du tissu cérébral humain donne des leçons incontournables, et les ignorer a probablement désservi les patients.