Le peptide Aß agrégé sous forme de dépots granulaires et de plaques dans l'ensemble du cortex Alzheimer est incontestablement un marqueur de la maladie d'Alzheimer. Mais ce n'est pas le seul car il y a également la dégénérescence neurofibrillaire, liée nous le verrons à l'agrégation de la protéine Tau.
Ces dépôts Aß sont des marqueurs. Ils pourraient, ou auraient pu, être les agents causaux de la mort des cellules nerveuses. Ils étaient des cibles thérapeutiques légitimes. Mais après 30 ans d'efforts vains (1991 mise en évidence de mutations pathologiques sur ce peptide générant des formes familiales jeunes), on peut en douter.
On note en effet un manque de correspondance parfaite entre ces dépôts et la clinique de la maladie d'Alzheimer d'une part et de la localisation des cellules nerveuses en dégénérescence.
Ces dépôts dits neurotoxiques peuvent être présents avant le moindre signe de mort neuronale. Ici on pourra expliquer que l'effet de neurotoxicité suivra.
Mais ces dépôts diffus, sans localisation précise, ne suivent pas le parcours spécifique de la dégénérescence neuronale dans l'espace cérébral. Nous verrrons plus loin que c'est la pathologie Tau qui, par sa progression séquentielle précise, explique les signes cliniques.
Au total il n'y a pas de corrélation spatiale, temporale et clinique avec le syndrome Alzheimer.
Le marqueur Aß n'est ni spécifique ni sensible.
Ce qui explique que l'on supprimer ces dépôts par immuno-thérapie sans guérir la maladie (13 essais thérapeutiques de phase 3, 13 échecs, et un quatorzième en cours).
Enfin ces dépôts Aß trouvés chez les mammifères âgés ne sont pas spécifiques à l'espèce humaine, alors que la maladie d'Alzheimer l'est.
L'autre hypothèse : la perte de fonction de APP