16 - CHIMIOTHÈQUE
La chimiothèque, le coffre fort de molécules potentiellement intéressantes
Nous sommes partis d’un produit connu agissant sur la protéine APP mais ineffectif sur les patients Alzheimer: la chloroquine.
Nous avons pu vérifier effectivement son impact important sur la production de ces fameux fragments APP-CTFs dans notre modèle. Ceux qui manquent dans la maladie d’Alzheimer rappelons-le.
Mais cette chloroquine est sans effet sur la maladie d’Alzheimer (Van Goal, Scheltens Lancet. 2001 Aug 11;358(9280):455-60) car elle ne pénètre pas, pas plus que l'hydroxychloroquine, dans le cerveau (notre interprétation). De plus elle possède une toxicité certaine au long cours.
Heureusement, l’Institut Pasteur de Lille, spécialisé contre tous les types de maladies parasitaires, avait une chimiothèque de type caverne d’Ali Baba, notamment sur des anti-paludiques similaires à cette chloroquine.
Le mécanisme d'action de ces derniers repose sur une alcalinisation du cytoplame, permettant une modulation favorable de l'activité des lysosomes (ref 226).
De fil en aiguille nous avons pu sélectionner des molécules chimiques actives sur notre modèle cellulaire.
Patricia Melnyk, professeur de chimie à faculté de médecine, et rattachée à l’Institut Pasteur, a ainsi pu façonner une famille de molécules originales avec un effet déterminant sur la production des APP-CTFs. Ceux qui manquent dans le cerveau des patients Alzheimer.
Nos travaux collaboratifs ont permis d’optimiser une molécule chimique originale, ayant une action forte sur la protéine APP (étude relationnelle structure/activité). Originale dans la mesure où notre produit phare n'a jamais été décrit dans la littérature chimique. Il ne s'agit donc pas, comme on le voit souvent, d'une vieille molécule recyclée sur une nouvelle propriété pharmacologique. C'est un nouveau produit.
Cette molécule a été nommée AZP2006 .
AZP2006 stimule la voie non-amyloïdogénique (pas de production de peptide amyloïdogénique Aß) et restaure les facteurs neurotrophiques, ceux qui manquent dans la maladie d'Alzheimer.
L’administration de ce produit chez les souris et les rats nous a montré qu’à court et long terme le produit n’était pas toxique.
Cerise sur le gâteau, l’analyse des animaux traités a montré une augmentation des fameux APP-CTFs dans le tissu cérébral. Preuve indiscutable que le produit pénétrait dans le tissu cérébral, et probablement dans les neurones.