14 - PERTE DE FONCTION

Si cette hypothèse est la bonne, il faut trouver le toxique ou le défaut métabolique qui détruit ces facteurs de survie neuronale.

On peut penser tout de suite à la toxicité de peptide Aß agrégé. Mais il est partout dans l’espace cérébral Alzheimérisé, et tous les neurones ne sont pas en dégénérescence.

Pour autant les mutations sur le gène APP montrent bien la relation directe avec la cause de la maladie d’Alzheimer.

Ceci nous a amené à conclure que la cause de la maladie était liée à un défaut métabolique de APP.

Cette protéine est, ou produit, directement ou indirectement, un facteur de survie neuronale. C’était notre hypothèse de travail. C'est devenu notre postulat n°7 .

Le réflexe du biochimiste se déclenchait alors : rechercher une anomalie des métabolites de APP autre que le peptide Aß dans notre banque de cerveau,  et spécifique à la maladie d’Alzheimer.

Avec la technique des immuno-blots ° (western blots) et des anticorps spécifiques de APP ou de ses fragments (pour les mettre en évidence), nous avons comparé le tissu sain par rapport au tissu Alzheimer. En utilisant notre banque de cerveaux, bien entendu.

Nous avons observé que, statistiquement parlant, les fragments dits APP-CTFs (les fragments carboxy terminaux de cette protéine, en gros la queue de la protéine), ceux qui donnent le peptide Aß en se fragmentant un peu plus, étaient en quantité moindre, voire pratiquement absents dans le tissu Alzheimer 2002sergeantjneurochem 1 (650.29 Ko).

Nos observations sur le tissu cérébral humain nous orientaient de ce fait vers un défaut métabolique de APP, en tant que facteur de survie neuronale, comme responsable de la progression de la pathologie Tau dans la maladie d'Alzheimer. Aß ne serait qu'un marqueur du défaut métabolique APP.

De cette observation, et sans en comprendre le mécanisme précis, il devenait possible d'explorer une autre stratégie thérapeutique pour arrêter le processus de dégénérescence. On pense d'abord à des molécules chimiques capables de modifier ou de corriger le métabolisme de APP pour avoir un effet bénéfique sur la survie neuronale (2006 app neurotrophic properties (898.53 Ko)).

Ces influenceurs, ou ces modulateurs chimiques, dans un sens pathologique s'ils manquent, ou dans un sens bénéfique ou curatif s'ils sont présents ou restaurés, pouvaient nous éclairer sur le mécanisme fondamental de la neurodégénérescence Alzheimer.

*  L’analyse par immuno-blot consiste à séparer les protéines constitutives d’un tissu par électrophorèse, puis à colorer la protéine d’intérêt, et ses métabolites, par des anticorps dirigés spécifiquement contre une partie de cette protéine.

Etape 15 : le modèle cellulaire